Inflammation et maladies chroniques – Chercheurs en vedette

Initiative de recherche sur la transplantation : Programme national de recherche en transplantation du Canada

John Brumell

Dr John Brumell

La fonction de la NADPH oxydase dans la pathogenèse de la MII chez l'enfant et de l'AJI

La maladie inflammatoire de l'intestin (MII) chez l'enfant et l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) sont deux des maladies inflammatoires pédiatriques les plus répandues au Canada. Les enfants atteints de ces maladies en souffrent pendant toute leur vie. Tant la MII que l'AJI ont des origines complexes où intervient une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Des études génétiques ont révélé un lien entre la vulnérabilité d'une personne à ces maladies et la présence de NADPH oxydases mutées ou altérées dans ses gènes.

L'équipe de chercheurs à l'Hôpital pour enfants de Toronto émet l'hypothèse que ces variantes sous-tendent des explications communes de la cause de la MII et de l'AJI. Les chercheurs examineront les facteurs génétiques, immunitaires, microbiens et environnementaux liés à la variante de la NADPH oxydase qui conduit à la MII et à l'AJI.

Objectifs

Les objectifs de la proposition sont les suivants :

  1. déterminer les variantes/mutations génétiques dans les gènes de la NADPH oxydase chez les patients atteints de MII et d'AJI;
  2. déterminer comment une NADPH oxydase altérée influe sur les fonctions immunitaires et
  3. le microbiote intestinal chez les patients atteints de MII et d'AJI;
  4. déterminer les facteurs environnementaux (p. ex. allaitement maternel, infections en bas âge, antibiotiques, vitamine D) qui affectent ces patients et déterminer les meilleurs moyens de traiter ces derniers.
La fonction de la NADPH oxydase dans la pathogenèse de la MII chez l’enfant et de l’AJI – Entrevue avec Dr John Brumell

Paul Beck

Dr Paul Beck

Une approche multidisciplinaire pour cibler l'inflammation chronique dans l'intestin, le foie et les articulations

Les maladies chroniques comptent pour plus de la moitié de toutes les dépenses en soins de santé au Canada. Parmi elles, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (maladie inflammatoire de l'intestin, MII), du foie (cholangite sclérosante primitive) et des articulations (polyarthrite rhumatoïde) possèdent en commun de nombreuses caractéristiques génétiques et immunologiques, et se manifestent souvent chez la même personne.

Par le passé, ces maladies ont été étudiées séparément, mais la complexité avec laquelle elles se recoupent à de multiples niveaux justifie de les aborder de façon différente et ensemble, en intégrant les connaissances existantes et en explorant les nouveaux traitements, non pas pour des maladies particulières, mais pour les processus immunitaires communs qui sont au cœur de ces maladies. En ciblant les lésions organiques chroniques à médiation immunitaire, nous espérons réduire l'importante part d'invalidité et de décès prématuré associée aux maladies de l'intestin, du foie et des articulations.

Objectifs

Les objectifs de la proposition sont de suivre une approche transdisciplinaire avec une équipe de recherche établie à l'Université de Calgary pour étudier le chevauchement sur les plans moléculaire et clinique entre ces différentes maladies et en définir la pathogenèse commune par une biologie guidée par les gènes et modifiant l'environnement. Une fois les mécanismes communs isolés, les connaissances pourront être utilisées pour améliorer le soin des patients, accélérer la découverte de meilleures méthodes de traitement, et trouver des façons efficientes de prendre en charge les maladies.

John Esdaile

Dr John Esdaile

Projet PRECISION : Prévenir les complications des maladies inflammatoires de la peau, des articulations et de l'intestin

Cinq millions de Canadiens sont atteints de diverses maladies inflammatoires chroniques, dont huit en particulier pour lesquelles des complications (cardiopathies, infections graves, et atteintes osseuses, tissulaires et métaboliques) ont été démontrées. Les effets aigus des maladies inflammatoires étant nettement mieux maîtrisés, les principales causes de morbidité et de décès prématuré tiennent désormais à ces complications. Établie à l'Université de la Colombie-Britannique, l'équipe de recherche étudiera quelque 600 000 des cinq millions de Canadiens qui vivent avec une des huit maladies : psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, maladie rhumatismale auto-immune systémique, spondylarthrite ankylosante, goutte, arthrose, maladie de Crohn et colite ulcéreuse.

Objectifs

Les objectifs de l'étude sont les suivants :

  1. déterminer le risque et le fardeau que représentent les complications des maladies inflammatoires chroniques;
  2. déterminer le rôle de l'inflammation dans ces complications et l'effet du traitement de l'inflammation sur la fréquence des complications;
  3. évaluer des interventions préventives choisies par les services de santé (p. ex. évaluer la sensibilisation des patients et la messagerie texte pour améliorer la conformité) ou des études de validation de principe (comme améliorer la qualité des soins pour prévenir les complications en plaçant des rappels dans les dossiers médicaux électroniques; faire intervenir un gestionnaire de cas pour les peuples autochtones);
  4. mettre au point et évaluer un dispositif de suivi de l'activité physique et de communication utilisant les médias numériques pour stimuler l'activité des patients.
Prévenir les complications des maladies inflammatoires de la peau, des articulations – Entrevue avec Dr John Esdaile

Paul Kubes

Dr Paul Kubes

L'immunité intravasculaire dans les maladies pulmonaires inflammatoires chroniques

Jusqu'à récemment, la capacité d'examiner de près la vasculature pulmonaire (la structure des vaisseaux sanguins) était limitée. Grâce à la technologie d'imagerie moderne, il est désormais possible d'obtenir des informations fondamentales pour traiter les maladies pulmonaires inflammatoires chroniques. Munis de nouvelles données d'imagerie, les chercheurs commencent à comprendre la fonction des cellules de l'immunité innée dans la vasculature pulmonaire. Ils posent donc l'hypothèse que diverses cellules distinctes dans le poumon régulent l'immunité inflammatoire, et – ce qui est significatif – toutes ces cellules logent dans la vasculature pulmonaire. Dans différents processus morbides comme l'infection, le développement tumoral, les lésions stériles normales et leur réparation, et la fibrose, les niveaux de cellules inflammatoires et anti-inflammatoires fluctuent en fonction de l'affection, les cellules iNKT régulant les deux types de populations cellulaires.

Objectifs

Comme il est maintenant connu que les cellules iNKT jouent un rôle dans l'immunité pulmonaire contre l'inflammation, les chercheurs participant à cette étude, réalisée à l'Université de Calgary, examineront l'inflammation stérile chronique et l'inflammation fongique chronique. Les changements qui peuvent survenir pendant des mois d'exposition à un agent pathogène ou d'inflammation stérile sont complètement inconnus et peuvent modifier radicalement l'environnement pulmonaire, au point où celui-ci pourrait ouvrir la porte aux cancers ou, au contraire, les éliminer. L'équipe de recherche étudiera également les cellules tumorales métastatiques et le cancer du poumon dans des conditions normales et des états inflammatoires chroniques.

Ruth Ann Marrie

Dre Ruth Ann Marrie

Définition du fardeau de la comorbidité psychiatrique dans les maladies immuno-inflammatoires et prise en charge de ses effets

On n'accorde pas suffisamment d'attention aux conséquences des comorbidités psychiatriques (maladies mentales cooccurrentes) qui accompagnent les maladies inflammatoires chroniques à médiation immunitaire (IMID) qui touchent plus de cinq pour cent des Canadiens. Le fait que ces comorbidités psychiatriques ne soient pas diagnostiquées et traitées complique la prise en charge et l'issue des maladies. La méconnaissance des effets psychiatriques des IMID sur les patients représente une lacune importante pour ces derniers, les cliniciens et les décideurs.

Objectifs

Dans l'espoir d'améliorer la prise en charge des IMID chroniques et de mieux connaître ces maladies en général, l'équipe de recherche multidisciplinaire, en poste à l'Université du Manitoba, comparera le fardeau et l'interaction des comorbidités psychiatriques de trois IMID particulières : la maladie inflammatoire de l'intestin, la sclérose en plaques et la polyarthrite rhumatoïde, et en fera ressortir les différences.

Les études seront regroupées sous deux thèmes :

  1. examen de l'ampleur et de l'impact de la comorbidité psychiatrique dans les IMID;
  2. détermination d'un diagnostic et de la prise en charge efficaces de la comorbidité psychiatrique dans les IMID.

Les buts dans le premier thème seront les suivants :

  • comparer l'incapacité liée au travail et la qualité de vie en lien avec la santé chez les patients atteints d'IMID, avec et sans comorbidité psychiatrique, et chez les personnes atteintes d'un trouble psychiatrique seulement;
  • estimer l'incidence et la prévalence de la comorbidité psychiatrique chez les personnes vivant avec des IMID comparativement au grand public;
  • comparer le recours au système de soins de santé par les patients atteints d'IMID avec ou sans comorbidité psychiatrique et chez le grand public;
  • estimer les taux de mortalité chez les personnes atteintes d'IMID et présentant des comorbidités psychiatriques comparativement à ceux chez les patients qui ne présentent pas de comorbidité, et les taux dans le grand public.

Les buts du deuxième thème seront les suivants :

  • valider des moyens pour les fournisseurs de soins de santé de prendre en charge les IMID de manière à reconnaître la dépression et l'anxiété;
  • mettre au point des ressources permettant aux fournisseurs de soins de santé, aux patients et aux familles de prendre en charge les comorbidités psychiatriques accompagnant les IMID.

Jean Marshall

Dre Jean Marshall

Amélioration de la restitution dans l'arthrite et la maladie cardiaque chronique

Deux maladies chroniques, l'infarctus du myocarde (IM) (crise cardiaque), qui conduit à la fibrose cardiaque (épaississement anormal des valvules cardiaques), appelée inflammation post-IM, et la polyarthrite rhumatoïde, qui aboutit à la destruction des articulations, sont d'importants problèmes de santé au Canada et dans le monde.

Ces maladies résultent d'une mauvaise réponse du système immunitaire humain sous forme d'inflammation. Coûteuses pour le système de soins de santé et difficiles à traiter, ces maladies conduisent à l'invalidité parce que les articulations sont irréversiblement endommagées ainsi qu'au décès par insuffisance cardiaque. Dans les deux cas, des cellules effectrices immunitaires s'infiltrent dans le tissu atteint, ce qui se répercute sur la production de médiateurs de l'inflammation et le remodelage du tissu. Sur le plan clinique, les deux maladies peuvent :

  1. guérir spontanément ou répondre au traitement de première intention, ou
  2. continuer de sévir et causer des lésions myocardiques et articulaires implacables.
Objectifs

L'équipe de recherche transdisciplinaire établie principalement à l'Université Dalhousie définira les processus critiques associés à la résolution de la maladie aussi bien dans l'inflammation post-IM que dans la polyarthrite rhumatoïde précoce, avec pour objectif d'améliorer le traitement.

Le programme de recherche de l'équipe Amélioration de la restitution dans l'arthrite et la maladie cardiaque chronique visera à améliorer le traitement ciblé, à mieux identifier d'importants sous-ensembles de patients sur le plan clinique, et à mieux comprendre les mécanismes fondamentaux de la résolution de l'inflammation. À long terme, ces travaux réduiront le fardeau économique et social qu'imposent les maladies en question.

L'équipe propose de réaliser quatre projets pour atteindre ses objectifs :

  • Le projet no 1 a pour but de déterminer les caractéristiques cliniques et les mécanismes biologiques associés à la résolution de la fibrose post-IM. Une base de données de plus de 17 000 patients et l'examen de matériel clinique permettront de déterminer les particularités cliniques et biologiques des patients qui s'en tirent favorablement après un infarctus du myocarde.
  • Dans le projet no 2, des données et du matériel de patients de Halifax, de Winnipeg et de Helsinki seront examinés pour déterminer les caractéristiques cliniques et biologiques associées à la rémission à long terme après le traitement de première intention contre la polyarthrite rhumatoïde précoce.
  • Le projet no 3 consistera à étudier comment la résolution de l'inflammation et la restitution tissulaire peuvent être améliorées en modifiant la fonction des mastocytes et des cellules T/NK, des récepteurs activés par protéase et des inhibiteurs naturels de la signalisation des récepteurs Toll à l'aide de modèles murins de fibrose myocardique ainsi que de modèles humains in vitro.
  • Le projet no 4 comportera une collaboration avec le Centre pour la recherche et le développement des médicaments et le réseau AllerGen pour utiliser les pratiques exemplaires aux fins de l'application des connaissances et de la mise au point de médicaments de manière à maximiser la portée clinique des trois premiers projets.
Inflammation et maladies chroniques, les subventions d’équipe : Amélioration de la restitution dans l’arthrite et la maladie cardiaque chronique – Entrevue avec Dre Jean Marshall

David Park

Dr David Park

Réflexions sur la maladie de Parkinson, la maladie de Crohn et la lèpre : un rôle commun pour le LRRK2

Cette équipe multidisciplinaire à l'Université d'Ottawa étudiera les voies moléculaires communes qui causent la dérégulation immunitaire dans trois maladies chroniques : la maladie de Parkinson, la maladie de Crohn et la maladie de Hansen (lèpre). Ces trois maladies imposent un lourd tribut au chapitre des coûts de soins de santé et de souffrance humaine. La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative en importance dans les pays industrialisés, tandis que la lèpre est la première cause de neuropathie dans les pays en développement. Des membres de l'équipe ont publié récemment des données selon lesquelles la fonction de LRRK2 peut être un élément commun de ces troubles en apparence disparates étant donné sa régulation de la réponse immunitaire naturelle de l'organisme.

Objectif

L'objectif de l'équipe de recherche est de fournir une explication synergique et complète du rôle du gène LRRK2 dans la dysfonction immunitaire et la pathologie de la maladie chronique. L'équipe a élaboré à partir de recherches déjà publiées par ses membres une hypothèse unificatrice quant à la fonction de LRRK2 dans les « maladies complexes », selon laquelle un hôte génétiquement prédisposé (c.-à-d. possédant un génotype LRRK2 distinct) rencontre un déclencheur environnemental, comme un pathogène microbien, et que sa réponse conséquemment déréglée ouvre alors la voie à l'expression de la maladie de Parkinson, de la maladie de Crohn ou de la lèpre. Le principe unificateur de ce modèle proposé pour les trois maladies humaines veut que le risque génétique ainsi qu'un déclencheur environnemental et le passage du temps soient nécessaires pour que la maladie puisse s'exprimer.

Dana Philpott

Dre Dana Philpott

Les récepteurs NOD : associer l'immunité innée et l'inflammation à la maladie chronique

L'inflammation chronique joue un rôle central dans la pathogenèse, la progression et l'insuffisance d'organe résultante de maladies chroniques affligeant de plus en plus la population canadienne vieillissante toujours plus nombreuse. Les maladies cardiovasculaires, la maladie inflammatoire de l'intestin et la maladie rénale chronique, sous leurs différentes formes, sont trois maladies chroniques semblables qui sont répandues. Les récepteurs NOD (NLR) sont une famille de gènes de l'immunité innée qui régulent l'inflammation associée à nombre de ces affections chroniques et jouent un rôle central et unificateur dans la pathogenèse de l'inflammation et la maladie chronique.

Objectif

L'hypothèse centrale du projet, un partenariat entre l'Université de Toronto et l'Université de Calgary, est que les gènes NLR jouent le même rôle important et commun dans la pathogenèse de l'inflammation et la gravité de maladies chroniques du cœur, des reins et du tractus gastro-intestinal. Forte de l'expertise de chercheurs des quatre axes de recherche que représentent la biologie des récepteurs NLR, la maladie inflammatoire de l'intestin, la maladie rénale chronique et la maladie cardiovasculaire, l'équipe interdisciplinaire s'appliquera à comprendre et à mettre en application la biologie des récepteurs NLR pour découvrir des méthodes inédites de diagnostic précoce, de stratification et de surveillance des maladies chroniques, et à élaborer de nouvelles stratégies de traitement.

À l'aide de l'infrastructure et des ressources existantes, qui comprennent des réactifs moléculaires, des modèles de souris génétiques, des biobanques/échantillons biologiques humains, et des bases de données cliniques et populationnelles/administratives sur la santé, l'équipe cherchera à atteindre deux buts principaux :

  1. mener des recherches biomédicales fondamentales pour découvrir des biomarqueurs et jeter les bases en vue d'une application des connaissances permettant de trouver des façons de traiter les humains aux prises avec une maladie chronique;
  2. une fois les biomarqueurs mis en évidence, les appliquer à la maladie humaine en recoupant les données obtenues de cohortes de patients avec les bases de données cliniques et populationnelles/administratives pour mettre au point de nouvelles méthodes de diagnostic, de stratification et de surveillance des patients atteints des maladies chroniques communes étudiées.

Mark Swain

Dr Mark Swain

Dysfonctionnement cérébral dans la maladie inflammatoire chronique : effets réciproques de l'interférence du SNC et de la périphérie

Les maladies inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde, l'hépatite et la maladie inflammatoire de l'intestin, possèdent plusieurs caractéristiques communes. Parmi les principales : les changements dans le cerveau qui conduisent aux symptômes comportementaux que sont la fatigue, la dépression, le dysfonctionnement cognitif et le retrait social.

Ces symptômes débilitants réduisent considérablement la qualité de vie de centaines de milliers de Canadiens aux prises avec les maladies en question. On pourrait penser qu'il est naturel pour une personne atteinte d'une maladie inflammatoire de l'intestin, d'une maladie du foie ou de polyarthrite rhumatoïde d'être déprimée, anxieuse et distraite. L'équipe de recherche du projet prétend que ces changements comportementaux ne sont pas une réaction à la maladie, mais plutôt une modification fondamentale du fonctionnement cérébral en présence d'une maladie inflammatoire chronique.

Malgré la portée de ces symptômes, les mécanismes du dysfonctionnement cérébral dans l'inflammation chronique ne sont pas bien compris. On reconnaît également de plus en plus que l'altération de la fonction du système nerveux central est lourde de conséquences pour la progression de la maladie, mais cet aspect n'a pas été exploré non plus.

Objectifs

Les objectifs du projet sont de remédier à ces lacunes en cherchant à comprendre en quoi la persistance de l'inflammation peut créer des perturbations dans le cerveau et de quelle manière les maladies inflammatoires chroniques à médiation immunitaire reprogramment le cerveau pour modifier la fonction neuronale, précipitant un dysfonctionnement comportemental comorbide qui influence les processus de la maladie.

L'équipe de recherche transdisciplinaire de l'Université de Calgary qui se penche sur ces importantes questions se compose d'experts de la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques, soit des neuroscientifiques, des psychiatres et des spécialistes de l'imagerie qui ont une bonne compréhension de la communication entre le cerveau et l'organisme et de la plasticité de la fonction cérébrale. Cette équipe de recherche fondamentale-clinique-translationnelle unique est prête à faciliter la découverte de mécanismes centraux communs sous-tendant les troubles neurologiques et psychologiques associés à l'inflammation chronique. Mettre en application ces découvertes pour améliorer le sort des patients représente le but premier de l'équipe.

Initiative de recherche sur la transplantation : Programme national de recherche en transplantation du Canada

Lori West et Marie-Josée Hébert

Dre Lori West
Dre Marie-Josée Hébert

La transplantation d’organes ou de moelle osseuse est un traitement bien établi pour les patients atteints de maladies incurables. Toutefois, des lacunes et des barrières importantes empêchent la transplantation d’être pleinement efficace.

Nous devons donc créer de nouvelles connaissances, politiques et pratiques de soins de santé pour surmonter ces obstacles. Notre équipe de recherche en transplantation réunit des chercheurs et des intervenants de nombreuses disciplines au Canada pour qu’ils travaillent de manière intégrée et coordonnée à améliorer la promesse faite aux Canadiens de leur offrir une nouvelle chance de retrouver la santé grâce à la transplantation.

Notre programme de recherche tente d’unifier les projets suivants :

  • Amélioration des transplants par la protection et la réparation ciblées des organes
  • Accroître le don d’organes et de cellules par une meilleure identification des donneurs
  • Examiner les marqueurs biologiques de problèmes précoces dans le fonctionnement des transplants afin de trouver des cibles pour un traitement médicamenteux
  • Mettre en place des stratégies pour éviter le rejet des transplants et les effets secondaires de la médication
  • Prévoir et prévenir les complications virales de la transplantation
  • Cibler les problèmes liés à l’âge et au système de soins de santé que rencontrent les jeunes enfants et les adolescents transplantés
Objectifs

Pour soutenir ces projets novateurs, notre programme veillera à l’intégration de la gestion des protocoles, des données, des essais cliniques, des biobanques et des registres de recherche de toutes les études. Une équipe centrale se penchera sur les questions éthiques, économiques, juridiques et sociales liées à la transplantation.

Parmi les priorités absolues de notre équipe, mentionnons : générer des connaissances et les transmettre à une vaste gamme d’intervenants, et former de nouveaux chercheurs en transplantation pour poursuivre l’avancement dans le domaine.

En gros, nous cherchons à améliorer l’efficacité du don d’organes, des politiques et processus de transplantation et des résultats individuels de la transplantation.

En accroissant l’efficacité des dons et des transplantations, la recherche proposée améliorera considérablement la santé des Canadiens qui attendent ou ont subi une transplantation d’organe solide ou de moelle osseuse. 

Initiative canadienne du microbiome

Kenneth Croitoru

Dr Kenneth Croitoru

Incidences du génome de l’hôte sur le microbiome intestinal humain : études d’une cohorte de sujets en santé porteurs d’allèles à risque de la maladie de Crohn

Les maladies inflammatoires de l’intestin (MII) touchent plus de 200 000 Canadiens. On pense que les MII pourraient être causées par des réponses immunitaires génétiquement déterminées aux stress environnementaux, comme les bactéries. Nous avons entrepris une étude prospective sur des personnes en santé, mais génétiquement à risque de développer la maladie de Crohn.

Objectifs

Cette étude nous permettra de déterminer les différences au niveau des gènes, de l’exposition environnementale et des bactéries intestinales qui permettent d’établir la cause de la maladie de Crohn. En réunissant des parents en santé au premier degré, nous pourrons établir l’effet des gènes sur les bactéries intestinales de sujets en santé porteurs de gènes associés au risque de développer la maladie de Crohn.

Nous croyons que la composition du microbiome est influencée par les gènes. Pour comprendre ce phénomène, nous entendons :

  • caractériser les changements dans les bactéries intestinales, c.-à-d. le microbiote de sujets en santé porteurs de mutations génétiques qui accroissent le risque de MC
  • définir le contenu génétique (analyse métagénomique) de ces bactéries qui sont influencées par les gènes de la MC
  • déceler et isoler les organismes particuliers liés aux signaux métagénomiques

La proposition portera sur un groupe unique en son genre de sujets en santé porteurs de gènes associés au risque de développer la maladie de Crohn. Les liens entre les gènes de l’hôte et les bactéries intestinales jouent un rôle clé dans le maintien de la santé. Il se pourrait bien que des déséquilibres soient à l’origine de la maladie. Les résultats de cette recherche seront déterminants pour élaborer des stratégies de prévention et de traitement des MII.

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