Le monde en 5-D
Avec sa nouvelle méthode de visualisation des protéines, une équipe de recherche de l'Université Memorial de Terre-Neuve découvre de l'information clé sur le fonctionnement interne d'enzymes causant le cancer

Représentation de l’enzyme AID provoquant une mutation de l’ADN et causant le cancer

4 février 2019

Une équipe de chercheurs de l'Université Memorial de Terre-Neuve a conçu une nouvelle approche de visualisation des protéines causant le cancer. Cette approche fournit de l'information nouvelle sur le fonctionnement des protéines en temps réel.

L'équipe, sous la direction du professeur Mani Larijani à l'Université Memorial, étudie une enzyme appelée AID, laquelle joue un rôle important dans la réponse immunitaire du corps humain. L'AID provoque une mutation de la séquence d'ADN des leucocytes, permettant à ceux-ci de réagir plus efficacement à l'invasion de protéines étrangères.

L'AID peut provoquer par erreur la mutation de gènes non immunitaires ou peut s'activer dans des cellules non immunitaires, entraînant ainsi des changements génétiques qui transforment des cellules saines en cellules cancéreuses. En plus de causer le cancer, l'activité de l'AID dans les cellules cancéreuses rend les cancers plus agressifs et plus résistants aux traitements. 

L'AID est une protéine composée d'environ 200 acides aminés. La chaîne moléculaire se replie de manière propre à l'état chimique de la cellule et des molécules environnantes. La compréhension de la structure de la protéine pourrait permettre aux chercheurs de mettre au point des médicaments pouvant bloquer ou inhiber son action délétère.  

Dr Mani Larijani

Les chercheurs se servent généralement de techniques comme la radiocristallographie et la résonance magnétique nucléaire (RMN) pour visualiser les enzymes et d'autres protéines afin d'en déterminer les structures moléculaires. Les structures sont ensuite reproduites sous forme de modèles 3-D ou d'illustrations 2-D dans des manuels ou des articles scientifiques.

« Le problème avec l'AID, c'est qu'il s'agit d'une protéine hautement insoluble », explique le Dr Larijani. « En raison de cette propriété, l'enzyme ne se prête pas à la radiocristallographie ou à la RMN, et c'est pourquoi sa structure était demeurée largement inconnue. »

Pour percer le mystère de la structure de l'AID, le Dr Larijani n'était pas seul. Son équipe était en concurrence avec des dizaines d'équipes de biologie structurelle de renommée internationale dans des universités plus grandes et beaucoup mieux pourvues en ressources. Or, plutôt que de se fier aux techniques traditionnelles, le Dr Larijani et son équipe ont décidé d'aborder le problème autrement.

En collaboration avec son étudiant au doctorat, Justin King, le Dr Larijani a créé un procédé novateur pour tenter de visualiser la structure de l'AID. Ce procédé combine la modélisation informatique, la biologie évolutive et le recours aux tests biochimiques fonctionnels pour mesurer l'activité des enzymes.  

« Pour que cette approche hybride non traditionnelle fonctionne, il faut bien en comprendre les fondements mathématiques, physiques et chimiques et les intégrer à la biologie du système », note le Dr Larijani.

À l'aide de superordinateurs, les chercheurs ont créé des centaines de milliers de modèles de prédiction de la structure de l'AID. Ils ont ensuite comparé ces modèles aux variantes connues chez les humains et chez des animaux biologiquement plus éloignés comme le poisson-zèbre. À chaque étape et à chaque nouvelle observation, ils ont réalisé des tests poussés en laboratoire pour vérifier des éléments de la structure présumée de l'enzyme.

Leur quête aura duré six ans, mais la ténacité du Dr Larijani et de son équipe a été récompensée. En plus de mettre au jour la structure tridimensionnelle de l'AID, leur approche a révélé comment cette structure se modifie en temps réel et comment l'enzyme remplit ses fonctions pour provoquer une mutation de l'ADN.

Dr Larijani avec son équipe

Une de leurs principales conclusions est que la zone active de l'AID est fermée et inactive 70 % du temps. Autrement dit, l'enzyme alterne entre un état « sûr » et un état « dangereux ». Cette découverte est marquante, puisque c'est la première fois que ce type de métamorphose est observé au cœur d'une enzyme causant le cancer.

« Il est logique qu'une enzyme dotée d'un tel pouvoir de mutation trouve un moyen de s'autoréguler et de se protéger de l'excès d'activité », explique le Dr Larijani.

« C'est pourquoi nous estimons que notre approche peut révéler des structures en 5-D », ajoute-t-il. « Nous avons pu lever davantage le voile sur le fonctionnement de l'AID en comprenant aussi comment elle se déplace en temps réel et combien de temps elle passe dans chacun de ses états dynamiques; le temps constitue donc pour nous la quatrième dimension. De plus, nous comprenons l'influence de chacun de ces états dynamiques sur la fonction de l'enzyme dans son activité immunitaire et cancérigène; on pourrait donc considérer la fonction comme la cinquième dimension. »

« Nous sommes ravis d'avoir fait cette découverte sur la structure de l'AID avant les équipes concurrentes », confie le Dr Larijani. « Avec notre méthode, nous avons ajouté de toutes nouvelles dimensions aux connaissances sur l'AID. Nous avons recueilli des données qui établissent un lien entre le mouvement de la structure de l'AID et sa fonction, démontrant qu'une molécule individuelle peut se mouvoir d'une façon qui provoque ou ne provoque pas le cancer. »

À la suite de la publication de ses travaux, le Dr Larijani s'est réjoui de voir d'autres équipes de recherche suivre ses traces en utilisant la radiocristallographie et la RMN pour étudier des enzymes liées à l'AID. « D'autres ont choisi d'observer directement ces enzymes dans leur état fermé et inactif, tel que nous l'avions décrit. »  

S'appuyant sur les résultats de leurs travaux, le Dr Larijani et son équipe ont déjà mis au point un médicament ciblant l'AID dans les cas de leucémie et de lymphome. « Il reste encore beaucoup de travail à accomplir pour mettre à l'essai ce candidat-médicament et pour l'améliorer, mais les résultats jusqu'à présent sont fort intéressants et prometteurs », déclare le Dr Larijani.

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